Le ligand TRAIL (Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) est une cytokine récemment découverte et ayant pour propriétés d'induire la mort cellulaire des cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Malheureusement, toutes les tumeurs n'y sont pas sensibles et c'est justement ce phénomène, inexpliqué, que l'oncologiste Michael Krainer et ses collaborateurs souhaitent comprendre. Leurs derniers résultats, divulgués lors du congrès annuel de l'American Association of Cancer Research, indiquent que des modifications épigénétiques seraient à l'origine de cette sensibilité variable des individus au TRAIL.
De fait, normalement, le ligand TRAIL doit d'abord se lier aux récepteurs DR4 et DR5 (Death Receptors). Ceux-ci activent une série de protéines, puis des caspases, qui clivent les molécules-clés de la cellule, provoquant ainsi l'apoptose. Problème : dans les cancers de l'ovaire, les récepteurs DR4 sont souvent absents ou faiblement exprimés et il n'est dès lors pas possible d'éliminer sélectivement les cellules cancéreuses par utilisation de TRAIL ou de molécules voisines, telles que l'Apo2L/Trail, développée par Amgen et Genentech.
Les résultats communiqués par Michael Krainer ont d'abord confirmé l'importance du récepteur DR4, par la détermination des taux d'expression de l'ARNm correspondant à DR4 dans des lignées de cellules cancéreuses, ainsi que par des études de surexpression et de transfection de DR4. Il apparaît par ailleurs que, dans les échantillons d'ADN issus de tumeurs de l'ovaire, le promoteur ADN du récepteur DR4 est fréquemment hyperméthylé. Du fait de cette hyperméthylation, la séquence d'acide nucléique est excessivement repliée sur elle-même, autour des histones : la transcription de la séquence est alors bloquée, la synthèse des récepteurs DR4 l'est a fortiori. D'où l'inefficacité observée de la molécule TRAIL.
Notons toutefois que cette résistance des cellules cancéreuses au TRAIL pourrait être surmontée, en administrant aux patients -en parallèle du TRAIL- d'autres molécules cytotoxiques, dont des drogues déméthylantes (AzadC).